O ponto central: O estudo SUMMIT demonstrou que tirzepatida (Mounjaro, agonista duplo GIP/GLP-1, até 15 mg/semana) reduziu em 38% o risco do desfecho composto de morte cardiovascular ou evento de piora da insuficiência cardíaca em pacientes com ICFEp e obesidade (HR 0,62; IC 95% 0,41-0,95; P=0,026). A qualidade de vida também melhorou de forma significativa. Porém, a morte cardiovascular isolada foi numericamente mais frequente com tirzepatida do que com placebo, e uma emenda ao protocolo alterou os desfechos primários durante o estudo.
Contexto clínico: por que testar tirzepatida na ICFEp
A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) também tem obesidade. A adiposidade visceral contribui diretamente para a progressão da doença, induzindo inflamação sistêmica que se propaga ao miocárdio por meio do tecido adiposo epicárdico. O risco de ICFEp aumenta progressivamente com o índice de massa corporal (IMC).
Dois ensaios prévios com semaglutida (STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM) sugeriram que o agonismo de GLP-1 poderia reduzir sintomas e potencialmente diminuir eventos adversos de insuficiência cardíaca. Contudo, esses resultados vieram de análises exploratórias com seguimento de apenas 52 semanas.
A tirzepatida é um agonista de longa ação dos receptores de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) e GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1, glucagon-like peptide-1). Em ensaios de obesidade e diabetes, promove perda de peso de 12 a 21%. O SUMMIT foi desenhado para avaliar seus efeitos a longo prazo sobre desfechos cardiovasculares na ICFEp.
Dados-chave do estudo SUMMIT
- N = 731 pacientes (364 tirzepatida, 367 placebo) em 129 centros de 9 países
- Mediana de seguimento: 104 semanas (2 anos)
- Desfecho primário composto (morte CV ou piora de IC): HR 0,62 (IC 95% 0,41-0,95; P=0,026). Incidência: 9,9% vs 15,3%
- KCCQ-CSS em 52 semanas: diferença de 6,9 pontos (IC 95% 3,3-10,6; P<0,001)
- Perda de peso: −13,9% vs −2,2% (diferença −11,6 pp; P<0,001)
- Morte CV isolada: HR 1,58 (IC 95% 0,52-4,83). Eventos: 8 vs 5
Desenho do estudo
O SUMMIT foi um ensaio internacional, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (NCT04847557). O recrutamento ocorreu entre 20 de abril de 2021 e 30 de junho de 2023.
Critérios de inclusão
Foram incluídos homens e mulheres com pelo menos 40 anos, portadores de insuficiência cardíaca crônica (NYHA II a IV), fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% e IMC ≥30. Além disso, os pacientes precisavam ter distância no teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) entre 100 e 425 metros e escore KCCQ-CSS ≤80.
Ao menos um critério adicional era exigido: NT-proBNP elevado (>200 pg/mL em ritmo sinusal ou >600 pg/mL em fibrilação atrial), aumento do átrio esquerdo à ecocardiografia, ou pressões de enchimento elevadas em repouso ou exercício. Os pacientes também precisavam ter apresentado descompensação de IC nos 12 meses anteriores ou ter taxa de filtração glomerular estimada <70 mL/min/1,73 m².
Intervenção
A tirzepatida foi iniciada na dose de 2,5 mg subcutânea semanal, com escalonamento de 2,5 mg a cada 4 semanas até a dose máxima de 15 mg/semana após 20 semanas. O tratamento de base para IC podia ser ajustado a critério do médico assistente.
Emenda ao protocolo: mudança nos desfechos primários
Originalmente, o estudo tinha dois desfechos primários: (1) um composto hierárquico combinando morte por qualquer causa, eventos de piora de IC, variação do KCCQ-CSS e distância no TC6M; e (2) a variação na distância do TC6M em 52 semanas.
Em agosto de 2023, após a publicação do STEP-HFpEF que sugeriu redução substancial de eventos com agonismo de GLP-1 (HR observado de 0,08, baseado em 13 eventos), o comitê diretivo propôs separar os componentes do composto hierárquico em dois desfechos primários distintos. Após discussões com a FDA, os desfechos foram revisados aproximadamente 1 ano antes do término do estudo, com investigadores e patrocinador sem conhecimento dos dados não-cegados.
Os dois desfechos primários definitivos ficaram: (1) composto de morte cardiovascular adjudicada ou evento de piora de IC, analisado como tempo até o primeiro evento (alocação alfa de 0,04); e (2) variação do KCCQ-CSS em 52 semanas (alocação alfa de 0,01). Mortes de causa indeterminada foram classificadas como mortes cardiovasculares.
Resultados principais
Características basais
A idade média foi 65,2 anos, 53,8% eram mulheres e o IMC médio foi 38,3. O escore KCCQ-CSS basal médio era 53,5 pontos e a distância média no TC6M era 302,8 metros. Cerca de 46,9% dos pacientes tinham sido hospitalizados ou atendidos em urgência por piora de IC nos 12 meses anteriores. Fibrilação atrial estava presente em cerca de 25% dos pacientes. A mediana do NT-proBNP basal foi de 196 pg/mL no grupo tirzepatida e 169 pg/mL no grupo placebo.
Desfecho composto primário
Morte cardiovascular ou evento de piora de IC ocorreu em 36 pacientes (9,9%) no grupo tirzepatida e em 56 pacientes (15,3%) no grupo placebo (HR 0,62; IC 95% 0,41-0,95; P=0,026). Eventos de piora de IC isolados ocorreram em 29 pacientes (8,0%) versus 52 (14,2%) com placebo (HR 0,54; IC 95% 0,34-0,85). Hospitalização por piora de IC ocorreu em 12 (3,3%) versus 26 (7,1%), respectivamente (HR 0,44; IC 95% 0,22-0,87).
Morte cardiovascular e mortalidade total
Morte cardiovascular adjudicada ocorreu em 8 pacientes (2,2%) no grupo tirzepatida e em 5 (1,4%) no grupo placebo (HR 1,58; IC 95% 0,52-4,83). Houve ainda 2 mortes de causa indeterminada, ambas no grupo tirzepatida, que foram contabilizadas como mortes cardiovasculares no desfecho composto primário. No total, 15 óbitos foram classificados como cardiovasculares; destes, 11 não foram precedidos por piora de IC, e 2 (ambos no grupo tirzepatida) ocorreram mais de 15 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Morte por qualquer causa ocorreu em 19 pacientes com tirzepatida e 15 com placebo (HR 1,25; IC 95% 0,63-2,45).
Qualidade de vida e desfechos secundários
A variação média no KCCQ-CSS em 52 semanas foi de 19,5 pontos com tirzepatida versus 12,7 com placebo (diferença mediana 6,9; IC 95% 3,3-10,6; P<0,001). A perda de peso foi de −13,9% versus −2,2% (diferença −11,6 pontos percentuais; IC 95% −12,9 a −10,4; P<0,001). A distância no TC6M aumentou 26,0 m versus 10,1 m (diferença mediana 18,3 m; IC 95% 9,9-26,7; P<0,001). A proteína C-reativa de alta sensibilidade diminuiu −38,8% versus −5,9% (diferença −34,9 pp; IC 95% −45,6 a −22,2; P<0,001).
Segurança
Eventos adversos graves tiveram frequência semelhante nos dois grupos. Eventos adversos não fatais levando à descontinuação ocorreram em 23 pacientes (6,3%) com tirzepatida e 5 (1,4%) com placebo. Sintomas gastrointestinais foram o principal motivo: 15 pacientes (4,1%) no grupo tirzepatida descontinuaram por essa causa, comparado a nenhum no grupo placebo.
Limitações e pontos de atenção
Emenda ao protocolo durante o estudo
A mudança dos desfechos primários, embora realizada sem acesso a dados de eficácia e antes de qualquer análise interina, ocorreu aproximadamente 1 ano antes do fim do estudo. Essa modificação inevitavelmente levanta questionamentos sobre a integridade inferencial, mesmo que o processo tenha sido transparente e discutido com a FDA.
Sinal de morte cardiovascular
A morte cardiovascular foi numericamente mais frequente com tirzepatida (10 vs 5 eventos; HR 1,58), embora sem significância estatística e com número absoluto pequeno. Os autores argumentam que a maioria desses óbitos não foi precedida por piora de IC, o que é consistente com a observação de que a morte CV na ICFEp frequentemente não reflete progressão da insuficiência cardíaca. Além disso, mortes de causa indeterminada (2, ambas no grupo tirzepatida) foram contabilizadas como mortes cardiovasculares, diferentemente de outros ensaios na ICFEp.
NT-proBNP basal baixo
A mediana do NT-proBNP basal foi inferior a 200 pg/mL, valor substancialmente menor que nos ensaios STEP-HFpEF com semaglutida. O estudo não exigiu elevação do peptídeo natriurético como critério obrigatório, argumentando que muitos pacientes com ICFEp associada à obesidade apresentam NT-proBNP normal apesar de pressões de enchimento elevadas. Essa decisão amplia a população-alvo, mas dificulta a comparação direta com outros ensaios.
Critério de IMC e limitação de representatividade
O estudo incluiu apenas pacientes com IMC ≥30. Contudo, muitos pacientes com ICFEp e adiposidade visceral excessiva têm IMC inferior a 30 mas relação cintura/estatura anormal (>0,5), que é um indicador mais confiável de adiposidade visceral. Os próprios autores reconhecem essa limitação e indicam a necessidade de estudos nessa população.
O que isso significa para a prática clínica
O SUMMIT é o primeiro ensaio randomizado a demonstrar prospectivamente que um agonista de receptores incretínicos reduz eventos de piora de insuficiência cardíaca como desfecho primário em pacientes com ICFEp e obesidade. A magnitude do benefício (38% de redução relativa no composto, com HR de 0,44 para hospitalização por IC) é clinicamente relevante e se soma a melhorias consistentes em qualidade de vida, capacidade funcional e marcadores inflamatórios.
Os efeitos provavelmente decorrem da redução da massa adiposa e da consequente diminuição da expansão de volume plasmático e da resposta inflamatória que sustentam a fisiopatologia da ICFEp. A redução de 34,9 pontos percentuais na proteína C-reativa reforça essa hipótese. A presença de receptores de GIP no tecido adiposo epicárdico sugere que o duplo agonismo GIP/GLP-1 pode ter efeitos anti-inflamatórios adicionais sobre o tecido cardíaco adjacente.
Contudo, o sinal de morte cardiovascular e a emenda ao protocolo exigem interpretação cautelosa. Ensaios de longo prazo com GLP-1 agonistas em diabetes e obesidade mostram redução de morte CV e mortalidade total, o que torna improvável um efeito deletério real da tirzepatida. Mas a confirmação definitiva exigirá dados adicionais de estudos maiores e com seguimento mais prolongado.
Minha visão como eletrofisiologista: O SUMMIT reforça a tese de que tratar a obesidade é tratar a insuficiência cardíaca. Na minha prática, vejo frequentemente pacientes com fibrilação atrial e ICFEp onde a obesidade é o denominador comum. Cerca de 25% da população do SUMMIT tinha FA, e as análises de subgrupo mostraram consistência do benefício independentemente do escore HFpEF-ABA (que incorpora a história de FA). Considero que agonistas incretínicos devem entrar na discussão terapêutica conjunta de IC e FA associadas à obesidade. O sinal de morte CV merece vigilância, mas não invalida um benefício clínico robusto sobre eventos de piora de IC e qualidade de vida.
